Apesar de ser bicampeão da Copa do Brasil Feminina, nas últimas edições do torneio o Santos não tem conseguido um bom desempenho. As Sereias da Vila conquistaram os títulos em 2008 e 2009 e, ao lado do Audax e São José, são as únicas a venceram duas vezes a competição nacional.
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O Atlético do Piauí eliminou o Santos, nesta quinta-feira (28), na terceira fase da competição. As Sereias da Vila empataram na etapa regulamentar e depois perderam nos pênaltis, por 5 a 4, para o Piauiense.
Veja o desempenho do Santos na Copa do Brasil
Em 2010, o Santos avançou até as quartas de final da competição. Em um jogo de ida e volta, as Sereias saíram da competição depois de uma derrota e um empate para o Foz do Iguaçu. O placar agregado ficou em 2 a 1 para equipe do Paraná, que se tornou campeã da edição.
Em 2011, o Santos chegou novamente até as quartas de final. Dessa vez a equipe saiu após os jogos contra o Foz Cataratas. As Sereias da Vila perderam na partida de ida por 2 a 1, e empataram sem gols no jogo de volta. O Foz Cataratas foi o campeão do torneio naquele ano.
Em 2016, o Santos caiu nas oitavas, contra o Audax. Foram duas partidas, 3 a 2 para o Audax e depois um empate em 2 a 2. Porém, a vaga ficou para Audax devido ao placar agregado, que sagrou-se campeão da Copa do Brasil.
Em 2025, o Santos entrou na competição na segunda fase, quando as equipes que disputam a Série A2 do Brasileirão chegam para a competição. Foi derrotado no primeiro jogo, contra o América-MG, por 1 a 0.
O Santos ficou sem equipe feminina entra os anos de 2012 e 2015, e por isso não participou de nenhuma disputa neste período. Entre os anos de 2017 a 2024, a competição foi interrompida.

